抗癌药中场战事：从“药王”PD-1到“生物导弹”ADC，中国创新药企走上

从古至今，癌症如同阴影般伴随着人类。与癌症的这场漫长的斗争中，无数的新技术、新疗法不断涌现，虽取得一些成绩，但远未到达终点。

自首个肿瘤根治手术诞生至今的139年中，抗癌手段在不断演进。在过去的几十年里，从最开始的放射性疗法，到如今的靶向治疗和免疫治疗，医学界对癌症的了解和治疗手段发生了巨大的变化，生物靶向、如新型疗法、抗体偶联药物、免疫治疗等多种治疗手段在部分癌症的治疗中展现出强劲的治疗效果，癌症患者的生存期越来越长。

据《Nature》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》于2023年7月披露的一项数据显示，2000年1月-2022年10月，共有206种不同的肿瘤学产品获得了573项肿瘤适应症在美国食品药品监督管理局获得批准，其中50项为细胞毒性药物，277项为靶向药物，246项为靶向生物制剂。自2015年以来，获批最多的是肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖系统癌症、乳腺癌和白血病，在过去8年中，这几种癌症的每一种药物的获批量均超过了35个。

在相当长的一段人类抗癌历程里，欧美药企占据着主导地位。随着2000年中国加入WTO，原研药才开始逐渐被重视。虽然起步较晚，但国内药企已成为全球抗癌药研发中不可忽视的重要力量。当前，靶向药物的开发也是国内药企的最主要研发方向之一。

“靶向药物以癌细胞上的驱动基因作为靶点，抑制肿瘤的生长和扩散，比起传统药物更为精准，也不会杀伤健康细胞。”11月6日，某国内头部药企资深研发人员刘浩告诉时代周报记者。

为了提高中国制药的质量，2015年，政府出台促进创新药研发和仿制药质量提升的政策，并拉开了药监系统近10年最大力度的改革大幕，重点提高药品审评审批速度。2015年是中国创新药发展史上的重要节点，这一年被誉为中国创新药元年，中国创新药自此进入井喷式发展时代。

2018年，中国药企终于敲开了原研靶向抗癌药的大门。和黄医药旗下的转移性结直肠癌治疗药物呋喹替尼胶囊(爱优特)正式在中国获批上市。呋喹替尼是国产1.1类化学新药，100%的国产新药，是首个从发现到上市申请都在中国完成的药物，也是我国抗癌靶向药从仿制、自主研制向自主研发迈进的重要标志。

2019年，中国药企在研发抗癌药的道路上又取得了新的突破。2019年，百济神州旗下的泽布替尼在美国获批。这标志着，泽布替尼成为迄今为止第一款完全由中国企业自主研发、在美国获FDA批准上市的抗癌新药(小分子化学药物)，实现中国原研新药出海“零的突破”。

在国内市场，国产抗肿瘤单抗生物类似药则在加速进口替代。据平安证券研报，2022年样本医院抗肿瘤药物TOP10品种中，贝伐珠当抗位居第一，年销售额为22.20亿元。

靶向VEGF受体的贝伐珠单抗是医药巨头罗氏的重磅单品，2017年进入我国医保后，销售额逐年增长，2019年销售额达15.55亿元，同比增长55.6%。但随着2019年底齐鲁制药和2021年信达生物的贝伐珠单抗生物类似药获批上市，罗氏原研药市场份额逐步被压缩，2023Q1罗氏贝伐珠单抗市场份额占比缩小至24.0%。

“‘出海’会是国内药企接下来的关键词。中国已经是全球重要的临床实验中心，在细胞治疗、ADC等领域也已经具备国际领先的水平，但在短时间内，国内以仿制药为主、缺乏机制创新的药物的现状仍然难以改变。”李浩说。

中国药企冲击“药王”PD-1

2018年，电影《我不是药神》的爆火让不少观众对电影中的“神药”格列宁印象深刻。而在现实中，这款药物的原型正是国际巨头诺华制药的明星产品伊马替尼(格列卫)。

伊马替尼的研发始于1988年，于2001年正式在美国上市，耗时13年。作为全球首个靶向癌基因的小分子药物，伊马替尼是划时代的，它真正将慢性粒细胞白血病从一种快速致命的疾病转变为可控的慢性疾病。“任何一个药企都希望能复刻出这样的‘奇迹’，但这个既需要运气，也需要大量的资金投入。”李浩说。

除了伊马替尼外，另一个具有代表性的抗肿瘤药物，则是以默沙东开发的帕博利珠单抗(K药)为代表的PD-1/L1肿瘤免疫治疗药物，充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症。2023年上半年，K药凭借120.65亿美元的销售额登顶，有望继续蝉联2023年“药王”宝座。

当前，PD-1/L1是目前最为主流的癌症研发靶点之一。中国的“PD-1四小龙”君实生物、信达生物、恒瑞医药(600276.SH)和百济神州也已走上世界舞台。在2023年10月举行的欧洲肿瘤内科学会(2023 ESMO)上，8家中国企业的PD-1药物研究成果入选。

今年10月29日，君实生物宣布，由公司自主研发的PD-1单抗药物特瑞普利单抗的生物制品许可申请于近日获得FDA批准，这也成为FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药。

而此次君实生物获批FDA的药物特瑞普利单抗从2012年立项至今，到2018年获国家药监局批准成为首个国产PD-1单抗药物，再到如今获FDA批准，已花费了10余年时间。2023年半年报显示，君实生物上半年总营收6.68亿元，其中特瑞普利单抗收入约4.47亿元，同比增长约50%。这意味着特瑞普利单抗贡献了公司上半年约66%的营收。

同时，PD-1/L1也是公认的“内卷之王”，赛道竞争激烈。截至2023年6月，国内市场已有16个PD-1/L1产品获批上市，其中PD-1获批上市10款，国内仍有上百家企业涉足PD-1研发。

激烈的市场竞争，也使得中国药企加速出海获取海外的市场份额。君实生物高级副总裁姚盛在接受媒体采访时表示，根据合作伙伴Coherus的预估，美国每年新发的鼻咽癌患者在2000例左右，预计特瑞普利单抗在美国的年销售峰值可以达到2亿美元。

押注ADC等关键技术

由于抗癌药研发高投入、长周期、风险大的特性，越是原创性的创新，失败的风险越大。

据塔夫特药物发展研究中心的数据，一款新药的面市从药物发现到获得FDA批准，平均大约需要10～15年的时间，开发一个新药的平均成本大约为25.6亿美元。一款新抗癌药，从研发到上市，中间会经历多个环节。

这也要求药企往往要提前押注技术路线，若判断错误，则有“血本无归”的风险。多位药企负责人在接受时代周报记者采访时表示，ADC、免疫基因疗法有望在未来的抗癌药研发中扮演关键角色。

“ADC是近年全球抗癌药研发最热点的技术领域，主要源自于巨大的未满足治疗需求、长期的技术积累和成药性研究，并且在临床转化中展现了令人惊叹的疗效，使得ADC有望成为肿瘤患者一线治疗药物。”11月5日，科伦博泰总经理葛均友在接受时代周报记者专访时表示。

葛均友表示，DS8201作为ADC领域的跨时代产品，在HER2阳性经治乳腺癌中达到80%以上客观缓解率，显著延长了患者的生存时间，持续引领全球制药工业界ADC药物的开发浪潮。科伦博泰的SKB264也是这一类别的创新药，即将申报上市。

ADC被誉为肿瘤的“生物导弹”，由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。

据Insight数据库，截至2022年底，全球已有317款ADC新药进入临床阶段。在国内，有99款ADC新药进入临床阶段。此外，有20款ADC 新药首次启动临床。

ADC的潜力也受到了资本市场的认可。2023年以来，ADC领域已有超过10起重磅授权交易案例。10月21日，翰森制药宣布，与GSK达成合作，授予对方自研 B7-H4 ADC 新药 HS-20089 的全球独占许可(不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区)。根据协议，翰森制药将收取8500万美元首付款，并有资格收取最多14.85亿美元的成功里程碑付款。

“ADC虽然被行业内集体看好，但技术难度不容小觑，对纯化等技术要求和药代动力学等领域都有着很高的要求，仍然有很长的路要走。”李浩表示。

“医学科技在不断发展，我们对癌症的认识也在不断加深。免疫疗法等新的治疗手段正在逐渐改变我们对癌症的治疗方式。”葛均友说，随着基因组学、蛋白质组学等新兴学科的发展，将有可能更加深入地了解癌症的发病机制，从而为癌症的治疗提供新的思路和方法。